Otizmin kalıtsallığı, Otizm spektrum bozukluklarının nedenleri arasında en önemli yeri genetik faktörler tutmaktadır. İkizler üzerinde yapılan ilk çalışmalar otizmin kalıtsallığının %90'dan fazla olduğunu, bir başka deyişle genetik faktörlerin otizm vakalarının %90'ından fazlasını açıkladığını göstermiştir. Bu tahminin daha kesinleştirilmesi için ikizler üzerine yeni data ve yapısal genetik modeller gerekmektedir. Tek yumurta ikizlerinden yalnızca biri otistik olduğunda diğerinde genellikle öğrenme ve sosyal bozukluklar görülmektedir. Erişkin kardeşler için ise daha geniş olan otizm fenotipinin bir ya da birkaç özelliğine sahip olma riski %30'dur.
Otizmin genetiği karmaşıktır.Genetik bağ analizleri sonuç vermemiştir ve birçok çağrışım analizleri yeterli olmamıştır. Otistik bireylerin her biri için birden fazla gende mutasyon söz konusu olabilir. Farklı otistik bireylerde farklı gen kümelerinde meydana gelen mutasyonlar görülebilir. Çeşitli genlerde görülen mutasyonlar arasında ya da çevre ile mutasyona uğramış genler arasında etkileşimler olabilir. Aile çalışmalarında otizm ile kalıtsal olarak geçmiş genetik markerların tanımlanmasıyla çoğu sinir sitemi gelişmesi ve işlevi ile ilgili proteinleri kodlayan çeşitli aday genler ortaya çıkarılmıştır. Ancak bu aday genler arasında otizm riskini artıran mutasyonlar tanımlanamamıştır. Tipik olarak, otizm Mendel (tek gen) mutasyonu, ya da 22q13 delesyon sendromu veya frajil X sendromu gibi tek kromozom anomalileri ile izlenemez.
Ailelerinde başka otistik olmayan otistik bireylerin çoğu, gen kopya sayısı varyantlarından (Mayoz bölünme sırasında kendiliğinden oluşan delesyon ya da duplikasyonlar) kaynaklanmış olabilir. Otizm ile ilgili gen lokusu adaylarını tanımlayabilmek için kalıtımsal olmayan vakalar incelenmiştir. Gen kopya sayısı varyantlarını tespit etmekte kullanılan dizi komparatif genomik hibridizasyon (dizi KGH) tekniği kullanılarak yapılan bir çalışmada, tek otistik çocuğu olan ailelerin %10'unda gen kopya sayısı varyantları bulunmuştur. Değişikliğe uğramış gen lokuslarının bazılarına daha önce yapılan kalıtımla geçmiş otizm çalışmalarında karşılaşılmışsa da, çalışma da bulunanların çoğu kalıtımla geçmemiş vakalara özeldi. Dolayısıyla otizmin önemli bir kısmı yüksek oranda kalıtımsal olabilir ama kalıtımla geçmemiştir; yani otizme neden olan mutasyon ebeveyn genomunda bulunmamaktadır. Dizi KGH'nin çözünürlüğü yükseldikçe genetik nedenlerle oluşan otizmin tespitinin %30-40 arasında gözlemlenebilse de, bu alanda yapılan çalışmalar tedbirsizce tanımlanmış ve kamuoyunda otizmin büyük çoğunluğunun gen kopya varyantları nedeniyle olduğu ve bunun dizi KGH ile tanımlanabildiği ya da genetik tanı konması için gen kopya varyantlarını tanımlamanın kaçınılmaz olduğu gibi yanlış kanılara yol açmıştır. Otizm Genom Projesi veribankasında otizmi gen lokuslarına bağlayan genetik bağ ve gen kopya varyantı verileri bulunmakta ve insan kromozomlarının tümünün ilgili olabileceğini göstermektedir. Otizm tanısı yerine otizm ile ilgili alt fenotiplerin kullanılması ilgili gen lokuslarının tanımlanmasında daha yararlı olabilir.