N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörü, iyon kanalı özelliğine sahip bir glutamat reseptörüdür. NMDA molekülü özgül olarak kanalı aktive edebildiği için bu ismi almıştır. Katyonlara geçirgen iyonotropik glutamat reseptör ailesinin bir üyesidir. Lisin ve D-serin, özel bir bölge aracılığıyla reseptörü uyarabilmektedir. Bu moleküller aracılığıyla reseptörün işlevi düzenlenmektedir. Reseptör, alt birimine göre Mg2+ ve Zn2+ ile bloklanabilmektedir. Bu iyonlar kanalın kinetiği üzerinden etkisini göstermektedir. Reseptör işlevi, yavaş kanal açılması ve aktivasyonun sonlanması ile karakterize edilmektedir. Ortaya çıkan katyon akışı, sinyal iletim yollarını aktif hale getirmektedir. Ayrıca, merkezi sinir sisteminin çeşitli bölgelerinde ifade edilmektedir. Sinaptik plastisite, öğrenme ve hafıza gibi sinir hücresi ile ilgili işlevlerde de anahtar fizyolojik roller oynamaktadır. Bununla birlikte, farklı merkezi sinir sistemi hastalıklarının patofizyolojisinde yer aldığı gösterilmiştir. Hastalıklarla ilişkili genomik varyasyon için bir lokus olarak tanımlanmıştır.
NMDA reseptörleri, üç alt türe sahiptir. GluN1, GluN2 ve GluN3 alt birimleri ile heteromerik kompleksler oluşturmaktadır. Bu reseptörlerin ortaya koyulmasında genetik faktörlerin yanında epigenetik mekanizmalar rol almaktadır. Memeli hücrelerinde fonksiyonel rekombinant NMDA reseptörlerinin ifadesi, en az bir GluN1 ve GluN2 alt tipinin birlikte ifadesini gerektirmektedir. Alt birim içeriği kanalın ve reseptörün özelliklerini belirlemektedir. NMDA reseptörü 4 alt birimin heterojen olarak bir araya gelmesiyle heterotetromer bir yapıda meydana gelmektedir.
Birçok nörolojik hastalıkta NMDA reseptörlerinin rolü olduğu bilinmektedir. Şizofrenide azalmış NMDA reseptörü aracılı uyarıcı sinyallerde bozulmalar görülmektedir. NMDA antagonistleri şizofreni benzeri belirtilere olmaktadır. Şizofrenide NMDA reseptörlerinin kendisinin yanında düzenleyici bölgeleri de önem arz etmektedir. Epilepside NMDA reseptör agonistleri, hayvan veya insan deneklerde nöbetleri ortaya çıkarabilmektedir. Antagonistler ise hayvan modellerinde nöbetleri engelleyebildiği gösterilmiştir. Aşırı NMDA reseptör aktivitesi, Alzheimer hastalığında meydana gelen potansiyel bir nörodejenerasyon mekanizmasının altında yatan hücre ölümünü desteklediği düşünülmektedir. Parkinson hastalığında NMDA reseptörlerinin hastalığın düzenlenmesinde etkili olduğu ileri sürülmektedir. Bunların yanında otizm spektrum bozuklukları, zihinsel gelişim bozuklukları, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu gibi hastalıklarda NMDA reseptörünün alt birimlerini kodlayan genlerde değişiklikler ortaya çıkarılmıştır.
Yapı
Dizi homolojisine göre NMDA reseptörü için üç alt aileye düşen yedi farklı alt birim tanımlanmıştır. GluN1 alt birimi, dört farklı GluN2 alt birimi (GluN2A, GluN2B, GluN2C ve GluN2D) ve iki GluN3 alt birimi (GluN3A ve GluN3B) ortaya koyulmuştur. GluN1 tek bir gen ile kodlanmasına rağmen alternatif splicing sayesinde 8 farklı izoform oluşturmaktadır. GluN2 alt birimi dört farklı gen, GluN3 alt birimi ise iki farklı gen tarafından kodlanmaktadır. NMDA reseptörleri, tipik olarak GluN1 alt birimlerini GluN2 alt birimleriyle veya GluN2 ve GluN3 alt birimlerinin bir karışımıyla ilişkilendiren heterotetramerik düzenekler olarak işlev görmektedir. Bu düzenekler iki veya üç alt birimden sırasıyla diheterotetramerik ya da triheterotetramerik yapılar meydana getirebilmektedir. Homolog alt birimlerin geniş bir repertuvarının varlığı, NMDA reseptör kombinasyonlarına izin vermektedir. Bu durum, merkezi sinir sisteminde çok sayıda reseptör alt tipine yol açmaktadır.
Kapılama/Geçitleme
NMDA reseptörü glutamata duyarlı bir iyon kanalıdır. Mevcut kanal geçitleme modelinde NMDA reseptörü için üç ardışık adım önerilmektedir. İlk olarak ligand, cebine bağlanmaktadır. Sonrasında kapağa benzer bir yapıya sahip ligand bağlanma bölgesi kapanarak yapısal değişikliklere yol açmaktadır. Son olarak, bu değişiklikler yayılarak kanalın açılmasına yol açmaktadır.
Ca2+ iyonlarına geçirgenlik göstermekle birlikte kanal Mg2+ iyonlarıyla blokaja uğramaktadır. Bu kanalın geçirgenlik ve blokaj karakteri, sahip olduğu alt birimlere göre değişmektedir. Örneğin, heteromerik GluN2A- veya GluN2B içeren reseptörler, Mg2+ blokajına hassas yüksek Ca2+ geçirgenliği göstermektedir. Aksine, GluN2C- veya GluN2D içeren reseptörler daha düşük iletkenliklere sahiptir. Bu farklılıkların Glu2N'ye bağlı olduğu ortaya çıkarılmıştır.
NMDA reseptörlerinin kanal özellikleri çeşitli moleküllerle düzenlenebilmektedir. H+ iyonu belirli alt birimlere sahip NMDA reseptörünü baskılamaktadır. H+ iyonları duyarsızlaştırmanın veya devre dışı bırakmanın zamansal sürecini değiştirmeden açılma olasılığı azaltmaktadır. Zn2+ iyonları belirli alt tipler için özgül antagonist işlevi görmektedir. Bu sayede NMDA reseptörleri, GluN2 alt birim bileşimlerine bağlı olarak geniş bir konsantrasyon aralığında hücre dışı çinkoyu tespit edebilen çinko sensörleri içerdiği öne sürülmektedir. Poliamin çeşitleri GluN2B içeren reseptörlerin aktivitesini glisin duyarlılığını artırarak güçlendirebildiği gösterilmiştir.
Glutamat aktivasyon kaybı kinetiği, GluN2 alt biriminin türüne bağlı olarak uyarıcı postsinaptik akım bozunmasını yönetmektedir. GluN1/GluN2A hızlı bozunmaya, GluN1/GluN2D ise yavaş bozunmaya örnek teşkil etmektedir. Aynı zamanda glutamat aktivasyon kaybı kinetiğinde GluN1 izoformları da rol oynamaktadır. Bu geçit özellikleri, her bir reseptör alt tipinin farklı yük transfer kapasitelerine ve geçici sinyalleşme profillerine sahip olmalarına aracılık etmektedir.
Klinik Önemi
NMDA reseptörlerinin çeşitli hastalıklarda rol oynadığı ortaya koyulmuştur. Serebral iskemide reseptörlerin bloke edilmesi olumlu sonuçlara katkı yapmıştır. Bu reseptörler ağrı oluşumunda ve sürdürülmesinde önemli bir faktör olarak ön plana çıkmaktadır. Alzheimer hastalığı için kısmi antagonist olan memantin onaylanmış bir tedavi yöntemidir. Bu ilaç klinikte Alzheimer hastalığına karşı kullanılmaktadır. Huntington hastalığında NMDA reseptörünün işlevinin değiştiği bildirilmiştir. Aynı zamanda Huntington hastalığında NMDA reseptör aracılı toksisitenin arttığı bulunmuştur. Parkinson hastalığında NMDA reseptör antagonistlerinin psikiyatrik belirtileri düzenleyebileceği düşünülmektedir. Yeni antidepresan ilaçların geliştirilmesinin birincil hedefleri arasında NMDA reseptörü yer almaktadır. Bir antagonist olan esketamin, majör depresif bozukluk için onaylanmış bir ajandır. Miyelin kılıftaki hasarda aracılık ettiği gösterilen NMDA reseptörü, beyaz beyin doku yaralanmalarında potansiyel bir tedavi hedefi olarak göz önüne alınmaktadır. Şizofrenide NMDA reseptör işlevinin azalarak uyarıcı sinyallemede değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir. Glisin düzenleyici bölgesi önemli bir tedavisel hedefleme olarak değerlendirilmektedir. NMDA reseptörüne karşı antikorların gelişmesiyle orataya çıkan Anti-NMDA ensefaliti, tedavi edilmediğinde ölümle sonuçlanabilmektedir. Günümüzde bu antikorların gelişme sebebi tam olarak bilinmemekle birlikte diğer tümörlerle ve viral enfeksiyonlarla ilişkilendirilmektedir.