İleri glikasyon son ürünleri (AGE'ler), şekerlere maruz kalmanın bir sonucu olarak glike hale gelen proteinler veya lipitlerdir.Yaşlanma ve diyabet, ateroskleroz, kronik böbrek hastalığı ve Alzheimer hastalığı gibi birçok dejeneratif hastalığın gelişiminde veya kötüleşmesinde rol oynayan bir biyolojik belirteçtir.
Diyet kaynakları
Yağ ve protein bakımından yüksek olan hayvansal kaynaklı gıdalar genellikle AGE açısından zengindir ve pişirme sırasında daha fazla AGE oluşumuna eğilimlidir. Bununla birlikte, yalnızca düşük moleküler ağırlıklı AGE'ler diyet yoluyla emilir ve vejeteryanların, vejetaryen olmayanlara kıyasla AGE'lerinin daha yüksek konsantrasyonlarına sahip olduğu bulunmuştur. Bu nedenle, diyet AGE'lerinin hastalığa ve yaşlanmaya katkıda bulunup bulunmadığı veya yalnızca endojen AGE'lerin (vücutta üretilenler) önemli olup olmadığı açık değildir. Bu durum diyeti potansiyel olarak olumsuz etkileyen AGE konusunda masum olduğunu göstermez. Ancak diyet AGE'sinin, diyetin yüksek kan şekeri seviyelerine yol açması ve AGE'lerin oluşumuna yol açan diğer faktörlere göre daha az önemli olabileceğini düşündürmektedir.
Etkileri
AGE'ler vücuttaki hemen hemen her tür hücre ve molekülü etkiler ve yaşlanmada ve yaşa bağlı bazı kronik hastalıklarda bir faktör olduğu düşünülmektedir.Ayrıca diyabetes mellitusun vasküler komplikasyonlarında nedensel bir rol oynadıklarına inanılmaktadır.
AGE'ler, diyabetli hastalarda hiperglisemiye bağlı oksidatif stres gibi belirli patolojik koşullar altında ortaya çıkar.AGE'ler, gestasyonel diyabette de proinflamatuar mediatörler olarak rol oynar.
Kardiyovasküler hastalık bağlamında, AGE'ler, damar sertleşmesine ve düşük yoğunluklu lipoprotein partiküllerinin (LDL) arter duvarlarında tutulmasına neden olabilen kolajenin çapraz bağlanmasını indükleyebilir. AGE'ler ayrıca oksidasyonunu artırabilen LDL'nin glikasyonuna neden olabilir. Oksitlenmiş LDL, ateroskleroz gelişiminde ana faktörlerden biridir. Son olarak, AGE'ler RAGE'ye (ileri glikasyon son ürünleri için reseptör) bağlanabilir ve vasküler endotelyal hücrelerde oksidatif stresin yanı sıra inflamatuar yolakların aktivasyonuna neden olabilir.
Diğer hastalıklar
AGE'ler Alzheimer Hastalığı, kardiyovasküler hastalık, ve inme ile ilişkilendirilmiştir. AGE'lerin hasarı indükleme mekanizması, hücre içi hasara ve apoptoza neden olan çapraz bağlanma adı verilen bir süreç aracılığıyladır. Katarakt gelişimi için etkileri olan ışığa duyarlılaştırıcılar oluştururlar. Azaltılmış kas fonksiyonu da AGE'lerle ilişkilidir.
Patoloji
AGE'lerin bir dizi patolojik etkisi vardır, bunlar:
- Artan damar permeabilitesi.
- Artan arter sertliği
- Nitrik okside müdahale ederek vasküler genişlemenin inhibisyonu.
- Oksitleyici LDL .
- Bağlayıcı hücreler - makrofaj, endotelyal ve mezanjiyal dahil - çeşitli sitokinlerin salgılanmasını indüklemek için.
- Gelişmiş oksidatif stres .
- Hemoglobin-AGE seviyeleri diyabetik bireylerde yükselir ve deneysel sıçan modellerinde diğer AGE proteinlerinin zamanla biriktiği, diyabetin retina, lens ve renal korteksinde 5-20 haftalık periyotlarda 5-50 kat arttığı gösterilmiştir. AGE oluşumunun inhibisyonu, diyabetik sıçanlarda nefropatinin derecesini azaltmıştır. Bu nedenle, AGE oluşumunu engelleyen maddeler, hastalığın ilerlemesini sınırlayabilir ve AGE aracılı hastalığın tedavisinde terapötik müdahaleler için yeni araçlar sunabilir.
- AGE'lerin spesifik hücresel reseptörleri vardır; en iyi karakterize edilenler RAGE olarak adlandırılanlardır. Endotel, mononükleer fagositler ve lenfositler üzerinde hücresel RAGE'nin aktivasyonu, serbest radikallerin oluşumunu ve inflamatuar gen mediatörlerinin ekspresyonunu tetikler. Oksidatif stresteki bu tür artışlar, transkripsiyon faktörü NF-κB'nin aktivasyonuna yol açar ve ateroskleroz ile ilişkili olan NF-κB tarafından düzenlenen genlerin ekspresyonunu teşvik eder.
Reaktivite
Proteinler genellikle lizin kalıntıları yoluyla glikasyona uğrarlar. İnsanlarda hücre çekirdeğindeki histonlar lizin açısından en zengindir ve bu nedenle glike protein N(6)-Karboksimetillisin (CML) oluşturur.
AGE metabolizması ve atılımı
Böbrekler AGE atılımındaki en önemli organdır •Karaciğer de AGE metabolizması ve eliminasyonunda yer alan diğer bir organdır. Bu işlevini karaciğer sinüzoidleri ve kupffer hücrelerindeki reseptörler aracılığı ile gerçekleştirir. •Karaciğer ayrıca AGE’lerin yarattığı oksidatif stress sonucunda oluşan enflamatuar moleküllerin üretimine de katkıda bulunur.
AGE ilişkili başlıca hastalıklar
•Diabetes mellitus
•Böbrek hastalıkları
•Karaciğer hastalıkları
•Polikistik over sendromu
•Nörolojik hastalıklar
•Göz hastalıkları
•Romatolojik hastalıklar
•Kanser
AGE ve diyabet
AGE’lerin diyabet komplikasyonlarının (diyabetik nefropati, periferik nöropati, kardiyomiyopati, periferik arter hastalığı, göz komplikasyonları ve aterosklerotik hastalık) ilerlemesindeki rolü çok iyi bilinmektedir. Diyetteki glikotoksinlerin deney hayvanlarında insülin rezistansı ve tip 2 diyabet oluşumuna yol açabildiği gösterilmiştir. Diyabetik hastalarda ise diyetle alınan glikotoksinlerin azaltılması ile enflamatuar göstergelerin azaldığı, insülin direncinin iyileştiği ve plazma insülin seviyelerinin azaldığı gösterilmiştir.