Мы используем файлы cookie.
Продолжая использовать сайт, вы даете свое согласие на работу с этими файлами.
Duchenne kas distrofisi
Другие языки:

Duchenne kas distrofisi

Подписчиков: 0, рейтинг: 0
Duchenne Musküler Distrofi
Duchenne-muscular-dystrophy.jpg
Mikroskopik Duchenne kas distrofisi olan bir kişiden alınan kesitsel baldır kasının görüntüsü, kas lifilerinin yağ hücreleri tarafından geniş ölçüde değiştirildiğini gösteriyor.
Telaffuz
Uzmanlık Pediatrik nöroloji, nöromüsküler tıp, tıbbi genetik
Belirtiler Kas zayıflığı, ayağa kalkmada zorluk, skolyoz
Tipler Duchenne Tipi Kas Distrofisi, Becker Tipi Kas Distrofisi
Nedenleri Genetik (X kromozomuna bağlı çekinik kalıtım
Tanı Genetik test
Tedavi

Farmakolojik tedavi, fizik tedavi, ortopedik korse, konuşma terapisi, uğraşı terapisi,

cerrahi, yardımlı ventilasyon
Prognoz Ortalama yaşam beklentisi 26
Sıklık Erkeklerde, 3.500-6.000'de 1; kadınlarda 50.000.000'de 1

Duchenne Kas Distrofisi, kısaca DMD olarak bilinen Duchenne Musküler Distrofi Kas Hastalığı, nadir görülen bir genetik hastalıktır. Bütün kas hastalıkları içerisinde en sık gözlenen hastalık olan DMD; çoğunlukla erkek çocuklarında, daha nadir olarak da kız çocuklarında görülmektedir. Kas zayıflığı genellikle dört yaş civarında başlar ve hızla kötüleşir. Kas kaybı tipik olarak önce uyluklarda ve pelviste, ardından kollarda meydana gelir. Bu, ayağa kalkmada sorun yaşamanıza neden olabilir. Çoğu 12 yaşına kadar yürüyemez. Artan yağ içeriği nedeniyle etkilenen kaslar daha büyük görünebilir.

DMD hastalığı, her 3.500 ila 5.000 erkek çocuğundan birinde görülmekte ve her yıl dünya çapında 20 bin yeni tanı konulmaktadır. Ortalama yaşam süresi 26'dır; ancak bazıları 30'lu veya 40'lı yaşlarına kadar yaşayabilir.

Hastalık kızlarda çok daha nadirdir ve yaklaşık 50.000.000 canlı kadın doğumda bir görülür. Hastalık ilk defa Fransız nevrolog Guillaume Benjamin Amand Duchenne tarafından 1860'larda teşhis edilmiştir.

Duchenne kas distrofisi, X kromozomuna bağlı çekinik kalıtsal bir kas hastalığıdır.

Bacak ve kalça bölgesinden başlayarak tüm vücut kaslarının kuvvetten düşmesi ve körelmesi sonucunda hasta hareket kabiliyetini kaybeder. Hastalık doğuştan beri mevcut olsa da, genellikle 5 yaşından önce tanı alır. 2-3 yaş civarında genel rahatsızlıklar ile ilgili kan testlerinde yüksek CK (kreatin kinaz) değeri ile tanı alınır, 6-7 yaşlarında yaşıtları ile kıyaslandığında hareketlerinden ve yürümesinden bir kas rahatsızlığı olduğu gözle görülebilir şekilde belli olur. Duchenne kas distrofisi vakalarının 2/3'ü anneden kalıtım yoluyla geçer, 1/3'ü mutasyon sonucu embriyoda ya da yumurtada oluşur.

DMD, hastalarda nispeten yüksek nöropsikiyatrik bozukluk oranına sebep olabilir. DMD’li hastalarla yapılan son araştırmalarda, hastaların yaklaşık %32’sinde dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB), %26’sında öğrenme güçlüğü, %17-27’sinde zihinsel engel, %27’sinde anksiyete ve %15’inde otizm spektrum bozukluğu (OSB) görülmüştür. Bu gibi durumlarda, zaman içindeki herhangi bir gecikmenin etkisini en aza indirmede erken müdahale kritik öneme sahiptir.

Genetik Nedenleri

Duchenne musküler distrofisi olan 7 yaşındaki bir çocuğun çizimi. Alt ekstremitelerde aşırı gelişme (psödohipertrofi) ve kollarda incelik vardır. Sağdaki şekilde lomber hiperlordoz görülmektedir.

DMD hastalığı vücuttaki kasların zamanla zayıflamasına ve hasar görmesine neden olarak yaşamı tehdit eder. Hastalığın sebep olduğu distrofin genindeki mutasyondan dolayı, kaslarda distrofin proteini üretilemediğinden veya kısmen üretilebildiğinden kaslar sağlamlığını ve bütünlüğünü koruyamaz. Günlük yaşamda yapılan basit hareketler bile kasların devamlı yıkılıp, hasar görmesine neden olur. DMD X-kromozomuna bağlı kalıtım gösteren bir hastalıktır.

Olguların %30’u sonradan oluşabilse de genellikle anneden erkek çocuğa geçer. Erkek çocuklar hasta, kız çocuklar genelde taşıyıcı olur. Kız çocukların iki X-kromozomu olmasından dolayı, bir X-kromozomunda bu mutasyon olsa bile diğer X-kromozomunun normal olmasıyla hastalığın ortaya çıkması baskılanabilir ve vücutta ihtiyaç olan distrofin üretilebilir. Ancak nadir de olsa kadınlarda bir X-kromozomunun herhangi bir sebepten dolayı devre dışı kalması durumunda DMD hastalığının belirtileri görülebilir.

Genler; vücudumuzun pek çok farklı fonksiyonunu yerine getiren proteinleri sentezlemek için ihtiyaç duyulan bilgileri içerir. Genetik bir hastalık olan DMD, tek bir gen olan distrofin genindeki mutasyon sonucu meydana gelir. Aynı gen üzerinde farklı mutasyonlar sonucu da ortaya çıkabilir.

Kas distrofisi için kesin bir tedavi henüz bulunmamaktadır. Eskiden DMD hastalığında yaşam süresi çok kısayken; günümüzde 40-50’li yaşlara ulaşılabilmektedir. Hekimin uygun gördüğü tedavi ve terapiler, semptomların yönetilmesine ve hastalığın seyrinin yavaşlamasına yardımcı olabilir.

Distrofin Nedir?

Distrofin proteini kasılma esnasında kas ipliklerinin sağlamlığını ve bütünlüğünü sağlar. Kas hücresinin iskeletini kendisini çevreleyen bağ dokusuna bağlar. Eksikliğinde ise aşağıdaki durumlara yol açar;

  • Distrofin yokluğunda bu bağlantı bozulur.
  • Kaslar yıkıma daha açık hale gelir.
  • Kaslarda yenilenme sistemi çalışamadığı için yıkım daha uzun süreli olur.
  • Kas dokusu yıkımı ve kaslarda fonksiyon kaybı yaşanır.

Vücudun bağışıklık sistemi sürekli kas hasarlarını onarmaya çalışırken enflamasyon kronik hale gelir ve bağışıklık/savunma sistemi kasları onarmak yerine zarar vermeye başlar. Böylece hücre ölümüne yol açarak fibroz doku oluşumu (bağ dokusuna dönüşüm) ve nekroz (doku ölümü) meydana gelir.

Belirtiler

DMD hastalığının en belirgin belirtisi ilerleyici kas güçsüzlüğüdür. Belirtiler genellikle beş yaşından önce ortaya çıkar ve bir erkek çocuğun ilk adımlarını attığı andan itibaren bile gözlemlenebilir. Motor becerilerde, yürüme, adım atma veya koşmada genel bir zorluk vardır. Parmak uçlarında yürümeye eğilimlidirler. Sık sık ​düşmeler ​olabilir.

Kardiyomiyopati, 18 yaşındakilerin yarısında görülür. Konjestif kalp yetmezliği veya aritmi (düzensiz kalp atışı) gelişimi sadece ara sıradır. Hastalığın geç evrelerinde solunum bozukluğu ve yutma bozukluğu meydana gelebilir ve bu da pnömoniye neden olabilir.

Gowers Belirtisi

DMD'nin klasik belirtisi; yatarken veya oturur pozisyondan ayağa kalkmada zorluktur. Gowers Belirtisi'nde; bir çocuk yüzüstü yatarak kalkmaya çalıştığında, üst ekstremitelerini kullanarak pelvis kas zayıflığını telafi eder, önce kolları ve dizleri üzerinde durarak ve ardından da "yürüyerek" dik durmak için ellerini bacaklarına dayar. DMD'nin bir başka karakteristik işareti de dil, baldır, kalça ve omuz kaslarının (4 veya 5 yaş civarında) büyümesidir (psödohipertrofisi). Aşil tendonunda ve hamstring kas lifinde deformasyonlar ve kas kontraktürüler meydana gelebilir, bu da kas liflerinin kısalması ve bağ dokusu içindeki fibroz nedeniyle işlevselliği bozar. Lomber hiperlordoz, skolyoz, anterior pelvik tilt ve göğüs deformiteleri gibi iskelet deformiteleri oluşabilir. Lomber hiperlordozun gluteal ve kuadriseps kas güçsüzlüğüne yanıt olarak dengeleyici bir mekanizma olduğu düşünülür ve bunların tümü duruş ve yürüyüşte değişikliğe neden olur (örn: kısıtlı kalça ekstansiyonu)

Buna göre 2 türde kas hastalığı çeşidi vardır;

Duchenne Tipi Kas Distrofisi

DMD’nin en yaygın biçimidir. Kız çocukları taşıyıcı olup hafifçe etkilenebilirlerken, erkek çocuklarında daha yaygın görülür. Genellikle erken çocukluk döneminde ortaya çıkan belirti ve semptomlar ise şöyledir:

  • Sık düşme
  • Oturma pozisyonundan ayağa kalkarken zorluk
  • Koşma ve zıplama sorunu
  • Ayak parmakları üzerinde yürümek
  • Geniş baldır kasları
  • Kas ağrısı ve sertliği
  • Öğrenmede güçlükler
  • Gecikmiş büyüme

Becker Tipi Kas Distrofisi

Belirti ve semptomlar Duchenne Kas Distrofisine benzer, ancak daha hafif olma ve daha yavaş ilerleme eğilimindedir. Semptomlar genellikle genç yaşlarda başlar, ancak 20’li yaşların ortalarına veya daha sonrasına kadar da ortaya çıkmayabilir.

Komplikasyonlar

DMD, X kromozomunun kısa kolunda bulunan Xp21 lokusunda distrofin geninin mutasyonundan kaynaklanır. Distrofin, her bir kas lifinin aktin hücre iskeletini, birçok alt birim içeren bir protein kompleksi aracılığıyla alttaki bazal laminaya (hücre dışı matris) bağlamaktan sorumludur. Distrofinin yokluğu, fazla kalsiyumun sarkolemmaya (hücre zarı) nüfuz etmesine izin verir. Kalsiyum ve sinyal yollarındaki değişiklikler, suyun mitokondriye girmesine ve ardından patlamasına neden olur.

İskelet kası distrofisinde, mitokondriyal disfonksiyon, stres kaynaklı sitozolik kalsiyum sinyallerinin amplifikasyonuna ve stres kaynaklı reaktif-oksijen türlerinin üretiminin amplifikasyonuna yol açar. Birkaç yolu içeren ve net olarak anlaşılmayan karmaşık bir basamaklama işleminde, hücre içinde artan oksidatif stres sarkolemmaya zarar verir ve sonunda hücrenin ölümüyle sonuçlanır. Kas lifleri nekroza uğrar ve nihayetinde yağ ve bağ dokusu ile değiştirilir.

Progresif (ilerleyici) kas güçsüzlüğü şu komplikasyonlara neden olur:

  • Yürüyüş sorunu: Kas distrofisi olan bazı kişilerin tekerlekli sandalye kullanması gerekebilir.
  • Kol kaslarını kullanamama: Kol ve omuz kasları etkilenirse tüm günlük aktiviteler zorlaşabilir.
  • Solunum Problemleri: Solunum kasları etkilenebilir. Solunum kasları çok etkilenirse, hastaların gün içinde solunum cihazı (ventilatör) kullanması gerekebilir.
  • Omurga eğriliği (skolyoz): Zayıflamış kaslar omurgayı düz tutamayabilir.
  • Kalp sorunları: Kas distrofisi kalp kasının etkinliğini azaltabilir.
  • Yutma problemleri: Yutma ile ilgili kaslar etkilenirse, beslenme sorunları ve aspirasyon pnömonisi gelişebilir. Besleme tüpleri bir seçenek olabilir.

Tanı

En yaygın görülen kalıtsal hastalıklardan biri olan DMD, her 3500-5000 erkek çocukta bir görülmektedir. Kas güçsüzlüğüne neden olan Duchenne Musküler Distrofi (DMD), çoğunlukla erkek çocukları etkilemektedir. Genellikle 5 yaşından önce teşhis edilen DMD hastalığına sahip, dünya çapında yaklaşık 300.000 hasta bulunmaktadır. DMD, genellikle çocuklukta görülen belirtiler ile teşhis edilir. DMD tanısı sıklıkla 3-5 yaş arasında konulur.

Ailesinde bozukluk öyküsü olan kişiler için genetik danışmanlık önerilir. DMD, hamilelik sırasında yapılan genetik çalışmalarla yaklaşık %95 doğrulukla tespit edilebilir. Kan dolaşımındaki Kreatin kinaz (CPK-MM) seviyeleri son derece yüksektir. Bir elektromiyografi (EMG), zayıflığın sinirlere verilen hasardan ziyade kas dokusunun tahrip edilmesinden kaynaklandığını gösterir.

Genel olarak DMD tanısı şu sıralama ile yapılır:

  • Belirti ve semptomları gözlemleme
  • Enzim seviyelerini belirlemek için kan testleri (kreatin kinaz vb.)
  • Bir uzmana yönlendirme
  • Genetik test
  • Kas Biyopsisi (gerekirse)

DMD’li küçük çocuklar gelişimsel kilometre taşlarına (örneğin; yürüme, emekleme, konuşma) ulaşmada geride kalabilirler. Yine de yaşıtlarını geç de olsa yakalayabilirler. Bu farkların fark edilmesi DMD hastalığı teşhisi için çok önemlidir.

Bu aşamadaki çocuklar genellikle zeminden ayağa kalkmak için Gowers Manevrasını (ayağa kalkma sırasında vücudunu dik pozisyona getirmek için kendi üzerinde tırmanma şeklinde elleri ve kollarıyla itmesi) kullanırlar. Kan testlerinde kreatin kinaz seviyesi (CK, bazen CPK seviyesi olarak adlandırılır) sıklıkla aşırı yükselir ve karaciğer enzimleri de (AST, ALT) yüksektir. Her ikisi de Duchenne Musküler Distrofi (DMD) için genetik testin gerekli olduğunun bir göstergesidir.

Testler

Doktor çocuğunuzu fiziksel olarak muayene edecektir. Aynı zamanda kas güçsüzlüğüne neden olabilecek diğer durumları ekarte etmek için bazı testler yapabilir. Doktor DMD’den şüphelenirse, aşağıdakiler de dâhil olmak üzere pek çok farklı test yapabilir.

Kan Testleri

Kan testi için çocuğunuzun kanından bir örnek alınır ve kanda kreatin kinaz (CK) aranır. Yüksek CK seviyesi, çocuğunuzun DMD’ye veya başka bir kas hastalığına sahip olabileceğinin güçlü bir işaretidir.

Gen Testleri

Distrofin geninin kasa özgü izoformu 79 ekson'dan oluşur ve DNA testi (kan testi) ve analiz genellikle etkilenen ekzon veya ekzonların spesifik mutasyon tipini tanımlayabilir. DNA testi çoğu durumda tanıyı doğrular.

Ailedeki kız çocukları da bu geni taşıyıp taşımadıklarını öğrenmek için test edilebilirler. Birinci aşamada gende eksiklik ya da fazlalık olup olmadığını gösteren MLPA testi yapılır. Bu test sonucunda değişiklik ya da anormalliğe rastlanmayabilir. Bu durumda araştırma bırakılmamalı ve daha ileri bir tetkik olarak tüm gen dizi analizi yapılmalıdır. Genetik test detaylı DMD tanısı için şarttır. Bu testler genelde kan örneğiyle yapılır.

Kas Biyopsisi

DNA testi mutasyonu bulamazsa, kas biyopsisi testi yapılabilir. Biyopsi iğnesi kullanılarak küçük bir kas dokusu örneği çıkarılır ve bu örnek üzerinden DMD’li kişilerde eksik olan distrofin proteininin seviyeleri kontrol edilir. Distrofin seviye kontrolünde anahtar testler immünohistokimya, immünositokimya ve immünoblotlama'dır ve deneyimli bir nöromüsküler patolog tarafından yorumlanmalıdır.

Bu testler, proteinin varlığı veya yokluğu hakkında bilgi sağlar. Proteinin yokluğu, DMD için pozitif bir testtir. Distrofinin mevcut olduğu durumlarda testler, distrofinin miktarını ve moleküler boyutunu göstererek DMD'yi daha hafif distrofinopati fenotiplerinden ayırmaya yardımcı olur.

Genetik testler yapılarak tanı konulmuş ise kas biyopsisine gerek kalmayabilir. Öncelikle genetik testler yapılmalı sonuç alınamazsa kas biyopsisine başvurulmalıdır.

Kalp İzleme Testleri

Bu testler, özellikle myotonik kas distrofisi (kalıtsal kas hastalığı) teşhisi konan kişilerde kalp fonksiyonunu kontrol etmek için kullanılır. DMD teşhis yaşı Türkiye'de yaklaşık dört-beş yaş civarlarında olduğundan dolayı, teşhis aşamasında kalp kontrollerinde bir bulgu vermemesi doğaldır. Bu sebeple teşhis aşamasında kalp testleri yapılmamaktadır.

Akciğer İzleme Testleri

Bu testler akciğer fonksiyonunu kontrol etmek için kullanılır. Aynı kalp ile ilgili kontrollerde olduğu gibi, ilk teşhis sonrasında ileriki dönemlerde yapılacak kontrollere referans noktası olması açısından akciğer ve solunum testleri bir kere yapılmalıdır. Sonrasında ise yıllık olarak kontrollere devam edilmelidir.

Tedavi

Salbutamol (albuterol) — bir β2 agonisti

DMD hastalığının kesin bir tedavisi yoktur. Ancak hastalığın semptomlarını hafifletebilen, kasları koruyan, kalbi ve akciğerleri sağlıklı tutabilen terapi şekilleri bulunmaktadır. DMD tedavisindeki genel amaç DMD’li çocuklarda motor fonksiyonları korumak, yaşam süresini uzatmak, yaşam kalitesini artırmaktır ve şunları içerir: prednisolone ve deflazacort gibi kortikosteroidler, kas gücünde ve işlevinde 2 yıla kadar kısa süreli iyileşmelere yol açar. Kortikosteroidlerin de yürümeyi uzatmaya yardımcı olduğu bildirilmiştir, ancak bunun kanıtı sağlam değildir.

Bir Morpholino antisens oligo olan ilaç eteplirsen, distrofin ekson 51 atlamasına uygun mutasyonların tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanmıştır. Eteplirsen klinik bir fayda sağlayamadığı için ABD onayı tartışmalıdır. Avrupa İlaç Ajansı tarafından onaylanmamıştır.

Beslenme

Nöromusküler hastalıklar yani kasları, sinirleri ya da sinir-kas kavşağını etkileyen kalıtsal rahatsızlıklarda beslenme komplikasyonları sıktır. Buna rağmen beslenme konusu hafife alınmaktadır. DMD’li hastalarda sağ kalımın uzamasıyla birlikte, aşırı beslenmenin; glikoz metabolizması, hareketlilik, solunum ve kardiyolojik fonksiyonlar üzerindeki zararlı etkileri bulunabilir. Yetersiz beslenmenin de kas ve solunum fonksiyonu üzerine etkisi, kabızlık ve diğer gastrointestinal komplikasyonlar; bulaşıcı hastalıklara ve solunum komplikasyonlarına yatkınlık riskini artırabilir, çiğneme/yutma güçlükleri ve osteoporoz ile ilişkili artmış kırık riski gibi dikkate alınması gereken beslenme ile ilgili etkileri olabilir. Doğru bir beslenme düzeninin DMD hastalarının yaşam kalitesini iyileştirmeye yardımcı olabileceği gösterilmiştir.

Fizyoterapi

Farklı tedavileri ve ihtiyaçları olan birçok kas distrofisi türü vardır. Ancak tüm distrofi türleri için fizyoterapi, hastalığın ilerlemesini yavaşlatmaya, yaşam kalitesini korumaya ve ağrıyı azaltmaya yardımcı olabilecek bir yaklaşımdır. Hastalar DMD teşhisi konduktan sonra mümkün olan en kısa sürede bir fizyoterapist ile çalışmaya başlamalıdır. Düzenli fizyoterapi, hastanın yaşam kalitesini artırmaya yardımcı olur.

Fizyoterapistler, kas distrofisi olan çocukların, hastalığın ilerlemesinin neden olduğu kas güçsüzlüğü ve kasılma gibi komplikasyonları yönetmelerine yardımcı olur. Kas zayıflığı olan bölgeleri belirler ve kaslarını mümkün olduğunca esnek ve güçlü tutmak için çocukla birlikte çalışır.

Bazı hastalar kas güçsüzlüğü veya yutma güçlüğü nedeniyle yemek yeme gibi günlük işlerde sorun yaşayabilir. Fizik tedavi, bu sorunları çözmek için boğaz, çene ve dil kaslarını güçlendirmeye yardımcı olan egzersizleri belirleyebilir. Kas distrofisinin türüne bağlı olarak, fizyoterapistler hareket açıklığı, kas gücü, günlük işlev ve yürüyüş ile duruş kaybını yavaşlatmaya yardımcı olabilir.

Solunum Yardımı

Trakeotomi
1 – Vokal kıvrımlar
2 – Tiroid kıkırdağı
3 – Krikoid kıkırdak
4 – Trakeal halkalar
5 – Balon manşet

Kişiye her nefeste ayarlanabilir bir hacim (miktar) hava sağlayan modern "hacim ventilatör/solunum cihazları", kas distrofisi ile ilişkili solunum problemleri yaşayan kişilerin tedavisinde değerlidir. Ventilatör, havanın doğrudan iletildiği invaziv bir endotrakeal veya trakeotomi tüpü gerektirebilir, ancak bazı insanlar için bir yüz maskesi veya ağızlık yoluyla invaziv olmayan uygulama yeterlidir. Pozitif hava yolu basıncı makineleri, özellikle iki seviyeli olanlar, bazen bu şekilde kullanılır. Solunum ekipmanı, taşınabilirlik için harici pilli bir elektrikli tekerlekli sandalyenin altındaki veya arkasındaki bir ventilatör tepsisine kolayca sığabilir.

Ventilatör tedavisi, solunum kaslarının çökmeye başlayabileceği orta-geç ergenlik döneminde başlayabilir. Vital kapasite normalin %40'ının altına düşmüşse, kişinin solunum sıkıntısı yaşamasının (hipoventilasyon) en olası olduğu uyku saatleri sırasında bir volüm ventilatörü/solunum cihazı kullanılabilir. Uyku sırasındaki Hipoventilasyon, bir oksimetri çalışması ve bir kılcal kan gazı ile birlikte kapsamlı bir uyku bozukluğu öyküsü ile belirlenir (bkz. pulmoner fonksiyon testi).

Öksürüğe yardımcı bir cihaz, akciğerlerin pozitif hava basıncıyla hiperinflasyonu ve ardından mukusu yukarı çekmek için negatif basınçla akciğerlerdeki aşırı mukusun giderilmesine yardımcı olabilir. Hayati kapasite normalin yüzde 30'unun altına düşmeye devam ederse, daha fazla yardım için gün içinde bir volüm ventilatörüne/solunum cihazına da ihtiyaç duyulabilir. Kişi gün içinde gerektiğinde ventilatör/solunum cihazını kullanma süresini kademeli olarak artıracaktır.

Tarihi

Dr Guillaume Duchenne de Boulogne

Hastalık ilk olarak 1834'te Napolili doktor Giovanni Semmola ve 1836'da Gaetano Conte tarafından tanımlandı. Bununla birlikte DMD adını, "Paraplegie hypertrophique de l'enfance de serebral" adlı kitabının 1861 baskısında yazan Fransız nörolog Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne (1806-1875)'den almıştır. Kitabında bu duruma sahip bir çocuğun vakasını anlatmış ve detaylandırmıştır.

Bir yıl sonra ise “Album de Photographyies pathologiques” adlı kitabında hastasının fotoğraflarını sunuştur. Duchenne, mikroskopik inceleme için canlı bir hastadan doku almak üzere biyopsi yapan ilk kişiydi.

Sınıflandırma
Dış kaynaklar


Ayrıca bakınız

Dış Bağlantılar


Новое сообщение