5-HT reseptörü

Serotonin (aynı zamanda 5-hidroksitriptamin, 5-HT) fizyolojik ve patofizyolojik etkilerine hücre zarına bağlı çeşitli reseptörlerin, 5-HT reseptörlerinin (aynı zamanda serotonin reseptörlerinin) aktivasyonu yoluyla aracılık eder. Bunlar merkezi sinir sisteminde, gastrointestinal sistemde, dolaşım sisteminde ve kanda yüksek yoğunlukta bulunur. Fizyolojik olarak kan pıhtılaşmasında, öğrenme süreçlerinde ve gündüz-gece ritminin kontrolünde rollerı vardır. Migren, pulmoner hipertansiyon, depresyon, şizofreni, yeme bozuklukları, bulantı ve kusmada serotonin reseptörlerindeki biyokimyasal süreçlerin yanlış işlemesi patolojik açıdan öneme sahiptir.

Şimdiye kadar insanlarda 7 aile içinde incelenen(5-HT ₁'den 5-HT₇'ye kadar) en az 14 farklı 5-HT-reseptörleri tespit edilmiştir. Bir iyon kanalı olan 5-HT₃ dışında hepsi G proteine bağlı reseptörlerdir. 2000'li yıllara girerken omurgasızlar da dahil olmak üzere hayvan türlerinden yaklaşık 70 farklı serotonin reseptörü klonlanmıştır.

5-HT Reseptörlerinin Sistematiği

5-HT ₁ Reseptörleri

5-HT1 Reseptörleri 5 alt tipi (A, B, D, E ve F) ile bu reseptör ailesinin en büyüğünü oluştururlar. Karakteristik özellikleri serotonin dışında aynı zamanda 5-Karboksamidotriptamin (5-CT) tarafından aktive edilebilirler ve G_i/G_o-Proteini üzerinden Adenilat siklazın inhibasyonuna yol açarlar. sahip olan _5-HT1 reseptör 5-HT reseptörlerinin büyük grubunu temsil eder.

• Hem pre- hem de postsinaptik 5-HT_1A reseptörleri; merkezi sinir sisteminde öğrenme süreçlerinden, vücut ısısının düzenlenmesinden, merkezi kan basıncının düzenlenmesinden ve nöronal sinyal iletiminden sorumludur. 5- _HT1A reseptörü ayrıca, bazı merkezi sinir sistemi bozukluklarının (örneğin anksiyete ve depresyon) tedavisi için hedef yapı olarak farmakolojik bir ilgi konusudur. Depresyon ve anksiyete bozukluklarının beynin belirli bölgelerinde bu tür reseptörlerin yoğunluğunun azaldığı gösterilmiştir.
• 5-HT_1B ve 5-HT _1D reseptörleri çok benzer iki reseptördür. Örneğin merkezi sinir sisteminde (5-HT _{1B / 1D}) migren tarafından tetiklenen nöronal inflamatuar süreçleri baskılarlar. Bu nedenle migren ataklarını durdurmak için ilaç olarak olarak ergotamin veya yeni triptanlar (örneğin sumatriptan) gibi 5-HT _{1B / 1D} reseptör agonistleri geliştirilmiştir . Ek olarak, kan damarlarında bulunan 5- _HT1B reseptörlerinin aktivasyonu , bu ilaçların hem migren etkinliğinden hem de kardiyovasküler yan etkilerinden sorumlu görünmektedir.
• 5-HT_1F-Reseptörleri de 5-HT_1B/1D-Reseptörleri gibi sinirsel ınflamasyonun baskılanmasında rol oynamaktadır ve bu sebeple Migren tedavilerinin yeni hedefi olarak kendini göstermektedir.
• 5-HT _{1B / 1D} reseptörü gibi 5-HT _1F reseptörü, nöronal inflamasyonun baskılanmasında rol oynar ve bu nedenle migren ilaçlarının geliştirilmesi için yeni bir hedeftir.

5-HT ₂ Reseptörleri

5-HT₂ alıcıları A, B ve C alt tiplerıne ayrılır. α-metil-5-HT tarafından aktive edilirler ve G_q/11-proteine bağlı reseptörler aracılığıyla etkinliklerini gösterirler.

• 5-HT _2A reseptörleri hemen hemen tüm organlarda bulunabilir. Yara kapanmasında önemli rol oynarlar. Trombositlerde kanın pıhtılaşmasında payları vardır. Bu etki yaralı damarların daralmasıyla desteklenmektedir. Merkezi sinir sistemindeki birçok sinirsel sorunda da rol oynarlar. Bunun yanı sıra LSD, meskalin ve psilosibin gibi klasik halüsinojenlerin tetiklediği etkiler, 5-HT _2A reseptörlerinin aktivasyonu ile ilişkilidir. Terapötik olarak 5-HT_2A reseptör antagonistleri trombosit agregasyon inhibitörleri (örneğin sarpogrelat) olarak, arteriyel hipertansiyonun tedavisi için (örneğin ketanserin) ve atipik antipsikotikler (örneğin klozapin) olarak kullanılır.
• Ağırlıklı olarak kan damarlarında bulunan 5-HT2B reseptörleri, migren ve kronik hipertansiyon gibi hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Yan etki olarak kalp kapakçığı hasarı veya primer pulmoner hipertansiyon antiparkinson ilacı olan pergolid veya artık kullanım dışı iştah açıcı olan fenfluramin ve aminorex 'in bu reseptörü aktivasyonu ilişkilendirilir.
• 5-HT _2C reseptörü ise bunların yanında sadece merkezi sinir sisteminde bulunur. Yeme ve cinsel davranışın düzenlenmesi ile ilişkilendirilmiştir. İştah bastırıcı olan Fenfluramin ve ABD onaylı Lorcaserin etkileri 5-HT_2C reseptörlerinin aktivasyonuna dayanır.

Antidepresanlar uzun vadeli etkilerini postsinaptik 5-HT_2A reseptörlerini ve adrenerjik β-reseptörlerini down regüle ederek (yaklaşık 2 haftalık tedavi süresinden itibaren) aracılık ederler. 5-HT_2A reseptörlerinin bu şekilde azaltılmış sinyalleme etkisi, antidepresanların anksiyolitik etkisinde önemli ölçüde rol oynar. Presinaptik 5-HT₁-Otoreseptörlerinin yanıt verme inhibasyonu sinaptik aralık içine artmış bir Serotonin salgısına yol açar.

5-HT ₃ Reseptörleri

Bir ligant kontrollü olarak iyon kanalı, 5-HT₃ reseptörü 5-HT reseptörleri arasında özel bir konuma sahiptir. Beş protein molekülünden oluşur ve sodyum ve potasyum iyonlarının geçişi için seçicidir. Yalnızca merkezi ve çevresel sinir sisteminde bulunan bu reseptör diğer etkilerinin yanı sıra kusma refleksini tetiklemekten sorumludur. 5-HT₃ reseptörü antagonistleri olan Ondansetron, Palonosetron ve Tropisetron sitotoksik ilaçların sebep olduğu kusmanın bastırlmasında son derece etkilidir.

5-HT ₄ Reseptörleri

G_s proteinine bağlı 5-HT₄ reseptörü sadece gastrointestinal sistemde değil, aynı zamanda kalpte belirli bir öneme sahiptir. Asetilkolin salınımı yoluyla bağırsak aktivitesini düzenler. 5-HT₄ reseptör agonisti olan Cisaprid prokinetik olarak bir süre kullanılmış, fakat QTc-uzaması gibi kardiyak aritmilere sebep olduğu için marketten kaldırılmıştır. Başka prokinetically aktif bir 5HT₄ reseptör agonisti olan Tegaserod irritabl bağırsak sendromu tedavisi için ABD ve İsviçre 'de onaylanmıştır, fakat kardiyak yan etkilerinden 2007'de piyasadan çekilmiştir. Prucalopride (ticari adı Resolor), kadınlarda idiyopatik kronik kabızlığın tedavisi için 2010 yılından beri AB ve İsviçre'de onaylanmıştır ve proaritmik olmaması beklenmektedir. Haziran 2015'te, üretici Shire erkekler için de AB onayı aldı.

"Daha yüksek" 5-HT reseptörleri (5-HT ₅, 5-HT ₆ ve 5-HT ₇ )

Bu grup diğer 5-HT reseptörlerinden moleküler biyolojik olarak önemli ölçüde farklı olan, 1992'den beri bilinen daha yeni 5-HT reseptörlerini içerir. Bunlardan 5-HT₇ reseptörü haricindekilerin fonksiyonel önemi çok az bilinir ve terminoloji'de küçük bir yere sahiptir.

5-HT₅ Reseptörleri A ve B alttipleri ile adenil siklaz inhibisyonuna yol açarlar.

• 5-HT _5A reseptörü sirkadiyen ritmde görevli olduğu düşünülüyor..
• İnsanlarda 5-HT _5B reseptörü bir psödojendir ve dolayısıyla eksprese edilmeyen bir reseptördür. Kodlama DNA dizisi durdurma kodonları tarafından kesintiye uğratılır.

Sadece merkezi sinir sisteminde bulunan G_s proteini ile kenetlenmiş 5.HT₆ reseptörü muhtemelen öğrenme işlemleri ile ilişkili olabilir. Atipik nöroleptikler (ör. Clozapin) de bu reseptör için yüksek bir afinite gösterir.

Her yerde bulunan 5-HT₇ reseptörü daha iyi araştırılmıştır. Gündüz-gece ritmi ve vücut ısısını düzenlemenin yanı sıra, 5-HT yoluyla kan basıncının uzun süreli olarak düşürülmesinden sorumludur. Hem tipik (örneğin Pimozid) hem de atipik antipsikotikler (örneğin Clozapin) bu reseptör için yüksek bir afinite gösterir.

Ayrıca bakınız

• Serotonin agonisti
• SSRI

Literatür

• "International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (Serotonin)". Pharmacol. Rev. 46 (2): 157-203. Haziran 1994. PMID 7938165. 
• "5-Hydroxytryptamine receptor subtypes in vertebrates and invertebrates". Neurochem. Int. 25 (6): 503-32. Aralık 1994. PMID 7894328. 
• "Structural and functional conservation of serotonin receptors throughout evolution". EXS. 63: 266-78. 1993. PMID 8422538. 

İnternet linkleri

• G proteinine bağlı 5-HT reseptörleri aracılığıyla IUPHAR girişi 29 Aralık 2015 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi.